Immunotherapeutic effect of Concholepas hemocyanin in the murine bladder cancer model: evidence for conserved antitumor properties among hemocyanins.
Concholepas concholepas
Becker, M. I., De Ioannes, A. E, De Ioannes, P, Faunes, F, Haussmann, D, Moltedo, B, Puente, J
https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.juro.2006.07.136
Propósito: Determinamos las propiedades antitumorales de una hemocianina recientemente disponible obtenida del gasterópodo chileno Concholepas concholepas (Biosonda Corp., Santiago, Chile) en un modelo de carcinoma de vejiga de ratón heterotópico singénico. Dado que la hemocianina de lapa californiana (Pierce, Rockford, Illinois) se utiliza cada vez más en biomedicina como portador de vacunas y agente inmunoterapéutico para el carcinoma de células transicionales de vejiga, existe un interés creciente en encontrar nuevas sustancias que compartan sus potentes propiedades inmunomoduladoras. Teniendo en cuenta que la hemocianina de lapa californiana y la hemocianina de Concholepas concholepas difieren significativamente, no fue posible predecir a priori las propiedades antitumorales de la hemocianina de Concholepas concholepas. Materiales y métodos: Se prepararon ratones C3H/He con hemocianina de Concholepas concholepas antes de la implantación subcutánea de células tumorales 2 de vejiga de ratón. El tratamiento consistió en una dosis subcutánea de hemocianina de Concholepas concholepas (1 mg o 100 g) en diferentes intervalos después de la implantación. La hemocianina de lapa californiana y la solución salina tamponada con fosfato sirvieron como controles positivos y negativos, respectivamente. Además, se diseñaron experimentos para determinar qué elementos de la respuesta inmune estaban involucrados en su efecto inmunoestimulador adyuvante. Resultados: Los ratones tratados con hemocianina de Concholepas concholepas mostraron un efecto antitumoral significativo, como lo demuestra la disminución del crecimiento y la incidencia del tumor, la supervivencia prolongada y la falta de efectos tóxicos. Estos efectos fueron similares a los logrados con la hemocianina de lapa californiana. Descubrimos que cada hemocianina aumentaba la actividad de las células asesinas naturales, pero el efecto de la hemocianina de Concholepas concholepas era más fuerte. El análisis del suero de los ratones tratados mostró un aumento de interferón y un nivel bajo de interleucina-4, lo que se correlacionaba con los isotipos de anticuerpos, lo que confirma que las hemocianinas inducen un perfil de citocina T auxiliar tipo 1. Conclusiones: Hasta donde sabemos, nuestros resultados son la primera demostración del efecto antitumoral de una hemocianina distinta de la hemocianina de lapa californiana. Sugieren que se trata de un antiguo mecanismo inmunogénico conservado compartido por las hemocianinas que es capaz de mejorar la inmunidad T helper tipo 1 y conducir a una actividad antitumoral. Por lo tanto, la hemocianina de Concholepas concholepas puede ser un candidato alternativo para proporcionar una inmunoterapia segura y eficaz para el cáncer de vejiga superficial humano.
Purpose: We determined the antitumor properties of a newly available hemocyanin obtained from the Chilean gastropod Concholepas concholepas (Biosonda Corp., Santiago, Chile) in a syngeneic heterotopic mouse bladder carcinoma model. Since keyhole limpet hemocyanin (Pierce, Rockford, Illinois) is used increasingly in biomedicine as a carrier for vaccines and an immunotherapeutic agent for bladder transitional cell carcinoma, there is a growing interest in finding new substances that share its potent immunomodulatory properties. Considering that keyhole limpet hemocyanin and Concholepas concholepas hemocyanin differ significantly, it was not possible to predict a priori the antitumor properties of Concholepas concholepas hemocyanin. Materials and Methods: C3H/He mice were primed with Concholepas concholepas hemocyanin before subcutaneous implantation of mouse bladder tumor-2 cells. Treatment consisted of a subcutaneous dose of Concholepas concholepas hemocyanin (1 mg or 100 g) at different intervals after implantation. Keyhole limpet hemocyanin and phosphate buffered saline served as positive and negative controls, respectively. In addition, experiments were designed to determine which elements of the immune response were involved in its adjuvant immunostimulatory effect. Results: Mice treated with Concholepas concholepas hemocyanin showed a significant antitumor effect, as demonstrated by decreased tumor growth and incidence, prolonged survival and lack of toxic effects. These effects were similar to those achieved with keyhole limpet hemocyanin. We found that each hemocyanin increased natural killer cell activity but the effect of Concholepas concholepas hemocyanin was stronger. Analysis of serum from treated mice showed an increased interferon- and low interleukin-4, which correlated with antibody isotypes, confirming that hemocyanins induce a T helper type 1 cytokine profile. Conclusions: To our knowledge our results are the first demonstration of the antitumor effect of a hemocyanin other than keyhole limpet hemocyanin. They suggest that this is an ancient conserved immunogenic mechanism shared by those hemocyanins that is able to enhance T helper type 1 immunity and lead to antitumor activity. Therefore, Concholepas concholepas hemocyanin may be an alternative candidate for providing safe and effective immunotherapy for human superficial bladder cancer.
